Липсващ раков ген обяснява защо някои тумори на белия дроб реагират добре на имунотерапия

За някои пациенти с най-разпространения тип рак на белия дроб — белодробния аденокарцином — има нова надежда. В ново изследване, публикувано в Cell Reports, изследователи от клиниката „Майо“ откриват няколко непознати досега генетични и клетъчни процесa, които възникват в аденокарциномните тумори на белия дроб, реагиращи добре на имунотерапия.

Наскоро одобрена група лекарства — инхибитори на имунните контролни точки — може да усили способността на организма да унищожи тумора и дори да предотврати повторната поява на рака. Въпреки това, макар че медикаментите работят добре при някои хора, при много други пациенти не са ефективни — и учените се опитват да разберат защо.

„Нашето проучване описва процесите, които протичат, когато туморът на пациента съдържа само едно копие на ген, причиняващ рак — нещо, което се среща в 20% от случаите“, казва д-р Алън П. Фийлдс, биолог в Комплексния онкологичен център на клиниката „Майо“ и водещ изследовател в проекта.

Екипът открива, че липсващият тумор-движещ ген, известен като PRKCI, води до по-слабо агресивни тумори. Липсата на гена също така подпомага по-силен имунен отговор срещу туморите. Изненадващо, учените установяват, че този засилен имунен отговор се случва с помощта на неочаквани участници: сенесцентните туморни клетки, известни още като „зомби клетки“, които обикновено се свързват с негативни последици от болести и стареене.

Проучването посочва маркери, които могат да предскажат положителен отговор към имунотерапия и „в крайна сметка могат да помогнат на клиницистите да определят кои пациенти са подходящи за инхибитори на имунните контролни точки“, казва Джоуи Нгуен, докторант в Завършилото училище по биомедицински науки към клиниката „Майо“ и водещ автор на публикацията.

Справяне с водещата причина за смърт от рак в САЩ

Белодробният аденокарцином представлява 40% от случаите на рак на белия дроб в САЩ и е водещата причина за смърт от рак. Той е силно свързан с тютюнопушенето, но е и най-често срещаният тип рак на белия дроб при хора, които никога не са пушили — вероятно поради комбинация от генетични и други фактори на околната среда.

Лабораторията на д-р Фийлдс във Флорида отдавна изучава ефекта на гена PRKCI, който стимулира растежа на тумора. Генът също така потиска имунната система, като държи имунните клетки, унищожаващи рака, настрана. Понеже белодробните тумори зависят от гена за своето разрастване, екипът на д-р Фийлдс бил изненадан да открие, че в случаите, когато едно копие на гена липсва, аденокарциномни тумори все пак се развиват. Нгуен, който изучавал PRKCI в лабораторията, се заел да научи повече за тези необичайни тумори.

Първите експерименти показват, че туморите без PRKCI растат по-малко агресивно. Екипът открива още, че когато PRKCI липсва, клетките на белодробния аденокарцином се държат необичайно в най-ранното си развитие, придобивайки характеристики на белодробни клетки, които регенерират тъкан след увреждане.

Екипът си сътрудничи с лабораторията на д-р Ху Ли, изследовател по системна биология, за да изследват процеса на ниво единична клетка. „Открихме, че загубата на PRKCI принуждава туморните клетки да „отвлекат“ процес на белодробна регенерация, за да образуват тумор“, казва Нгуен.

Проследяване на ефектите от липсващ ген

Нгуен забелязва и че туморите без PRKCI показват повишени нива на организирани клъстери имунни клетки, наречени третични лимфоидни структури. Наличието на такива групирани клетки може да е знак, че имунотерапията с инхибитори на контролните точки може да помогне на пациента. Но възниква въпросът: дали тези структури са следствие от липсата на едното копие на PRKCI?

Нгуен представя изследването си на семинар за докторанти, където проектът привлича вниманието на постдокторанта д-р Луис Прието. Той предлага идея: възможно ли е имунните клъстери да са по някакъв начин свързани със сенесцентните клетки — тези, които навлизат в „арестирано“ състояние на развитие и не умират? Прието работи в лабораторията на д-р Дарън Бейкър, която изучава терапии за елиминиране на сенесцентни клетки при различни заболявания.

Сътрудничещите лаборатории с изненада откриват, че сенесцентните туморни клетки всъщност активират имунната система, което води до формирането на клъстери имунни клетки, борещи се с тумора. „Идеята, че сенесцентните клетки могат да бъдат полезни в определени ситуации като тази, е нова за областта — т.нар. „зомбита“ обикновено се свързват с вредни ефекти“, казва д-р Бейкър, съавтор на публикацията.

Откритията разкриват три характеристични особености на туморите, които могат да помогнат на клиницистите да определят кои пациенти са подходящи за лечение с инхибитори на имунните контролни точки: загубата на гена PRKCI, наличието на сенесцентни туморни клетки и изобилието от групирани имунни клетки.

Освен това, казва д-р Фийлдс, неговият екип вече е идентифицирал одобрен медикамент, който може да инхибира сигнализирането на PRKCI, карайки тумора, съдържащ гена, да се държи повече като тумор без него.

„Сега, когато разбираме как PRKCI функционира в белодробен тумор, може да се окаже възможно комбиниране на PRKCI инхибитор с имунотерапия. Бъдещо клинично изпитване, което съчетава тези подходи, със сигурност ще бъде важна посока за изследване“, казва той.

Източник: MedicalXpress