Кетаминът е истинска химера сред лекарствените вещества. Той има множество различни приложения и ефекти – действа като анестетик, обезболяващо, дисоциативно и халюциногенно вещество, както и като необичайно бързодействащ антидепресант.

Това странно съчетание от свойства традиционно се обяснява с взаимодействието му с N-метил-D-аспартатния рецептор (NMDA) – един от основните мозъчни рецептори за възбуждащия невротрансмитер глутамат.

Учените обаче отдавна подозират, че това не е цялата картина.

Сега екип, ръководен от фармаколога Тао Чъ от Медицинския факултет на Вашингтонския университет в Сейнт Луис, открива „недвусмислени структурни доказателства“, че поне част от ефектите на кетамина може да се дължат и на прякото му взаимодействие с опиоидните рецептори в мозъка.

Откритието, публикувано в Nature Structural & Molecular Biology, ни помага да разберем по-добре как действа кетаминът и на какво се дължат разнообразните му ефекти.

Още по-важното е, че то запълва съществени празноти в знанията ни и би могло да доведе до по-прецизното и безопасно приложение на кетамина в клиничната практика.

„В крайна сметка уникалният терапевтичен профил на кетамина не може да бъде сведен до едно-единствено молекулярно взаимодействие – пишат невроучените Жорди Бонавентура от Барселонския университет в Испания и Майкъл Майкълидис от Националния институт по злоупотреба с наркотици на САЩ в съпътстващ коментар. – Напротив, структурните доказателства за прякото взаимодействие на кетамина с опиоидните рецептори, разгледани наред с добре познатата му роля на антагонист на NMDA рецепторите, убедително подкрепят наличието на двоен механизъм на действие.“

От фенциклидина до кетамина

Историята на кетамина започва през 50-те години на XX век със синтетично дисоциативно вещество, наречено фенциклидин, или PCP. То е разработено като анестетик, но предизвиква сериозни нежелани реакции, включително делириум, халюцинации, психотично поведение и гърчове.

В търсене на по-безопасна алтернатива през 60-те години учените модифицират PCP и създават кетамина. Оттогава той се утвърждава като изключително полезен както като анестетик, така и като антидепресант. Подобно на веществото, от което произлиза, кетаминът обикновено се разглежда преди всичко като антагонист на NMDA рецепторите.

Още преди десетилетия обаче се появяват признаци, че действието му е по-сложно и не се ограничава само до тях.

Научна публикация от 1978 г. показва, че PCP и свързани с него вещества могат да се свързват с опиоидните рецептори. Друго изследване от 1984 г. установява, че налоксонът, който блокира опиоидните рецептори, намалява ефективността на кетамина като общ анестетик.

Други експерименти обаче дават противоречиви резултати. Въпреки технологичния напредък, който вече позволява на изследователите да наблюдават отделни молекули, решаващото доказателство продължава да липсва – никой не успява да покаже, че кетаминът физически заема основното място за свързване в човешките опиоидни рецептори.

Именно това се заемат да установят Чъ и колегите му. Резултатите им не оставят почти никакво съмнение, че кетаминът взаимодейства пряко с опиоидните рецептори.

Кетаминът активира трите основни вида опиоидни рецептори

Първо изследователите проверяват как кетаминът взаимодейства с трите основни класа опиоидни рецептори – мю, капа и делта. За целта използват човешки опиоидни рецептори, експресирани в клетки, отгледани в лабораторни условия.

Учените установяват, че веществото може да се свързва и да активира и трите вида рецептори, макар ефектите му да са по-силно изразени при мю- и капа-рецепторите. Тези протеини участват в контрола на болката и усещането за удоволствие, а опознаването на структурата им би могло да подпомогне разработването на по-добри обезболяващи средства и терапии срещу зависимости.

Сравнение между свободен капа-опиоиден рецептор и същия рецептор, към чието основно място за свързване са се прикрепили PCP и кетамин. (Jiang et al., Nat. Struct. Mol. Biol., 2026)

Екипът установява също, че кетаминът действа като т.нар. частичен агонист. С други думи, той не просто се прикрепя към опиоидния рецептор, а го активира, макар и по-слабо от пълните опиоидни агонисти, използвани от учените за сравнение.

След това изследователите прибягват до криоелектронна микроскопия, за да видят къде точно се свързва кетаминът.

И ето го решаващото доказателство: молекулата се е разположила плътно в основното място за свързване както на мю-, така и на капа-опиоидните рецептори – същата област, към която се насочват традиционните опиоиди.

Това е прякото структурно доказателство, което учените търсят: кетаминът не просто влияе косвено върху опиоидната система, а физически се свързва с нейните рецептори.

Експериментите с мишки потвърждават ролята на опиоидните рецептори

Самият факт, че дадено съединение се свързва физически с определен рецептор, не означава непременно, че то оказва измерим или значим ефект върху жив организъм. Затова изследователите се обръщат към добре познатия експериментален модел с мишки.

При експериментите с животни обезболяващият ефект на кетамина (светлолилаво) е блокиран с атикапрент (тъмнолилаво) и налоксон (тъмносиньо). (Jiang et al., Nat. Struct. Mol. Biol., 2026)

Учените дават на мишките субанестетична доза кетамин, след което измерват колко бързо животните изтеглят опашките си от топла вода. Както се очаква, под въздействието на кетамина те реагират по-бавно.

Когато обаче преди това им бъдат дадени вещества, блокиращи опиоидните рецептори, обезболяващият ефект изчезва.

При комбинирането на кетамин с налоксон, който блокира широк спектър от опиоидни рецептори, или с атикапрент, насочен конкретно към капа-опиоидните рецептори, мишките реагират на топлата вода така, сякаш изобщо не са получили кетамин.

Налоксонът се използва широко при предозиране с опиоиди, тъй като блокира техните рецептори. Учените вече изследват и нови съединения, които биха могли значително да усилят и удължат животоспасяващото му действие.

Кетаминът вероятно има двоен механизъм на действие

Новите резултати не означават, че всичко, което сме знаели за кетамина досега, е било погрешно. Веществото продължава да се свързва по-силно с NMDA рецепторите и взаимодействието му с тях остава от ключово значение за много от неговите ефекти.

Проучването обаче показва, че необичайните свойства на кетамина може да се дължат на способността му да въздейства едновременно върху двете системи.

Засега най-убедителни са доказателствата за обезболяващото му действие. Експериментите с мишки показват, че опиоидните рецептори допринасят за аналгетичния ефект на кетамина, макар все още да не е ясно как точно си взаимодействат различните рецепторни системи. Това вероятно ще бъде една от посоките на бъдещите изследвания.

Далеч по-неясно е дали активността на кетамина спрямо опиоидните рецептори има роля и в антидепресивното му действие. Предишни проучвания откриват доказателства, че опиоидните рецептори участват в този процес. Новото изследване обаче не проверява дали именно прякото взаимодействие на кетамина с тях е в основата на антидепресивните му свойства.

Други проучвания разкриват, че въздействието на веществото върху мозъка може да бъде още по-сложно. Например експерименти с животни показват, че кетаминът променя определени мозъчни структури, но само при единия пол.

Какво означава откритието за риска от зависимост?

Откритието може да хвърли светлина и върху едно от по-нежеланите свойства на кетамина – възможността с него да се злоупотребява и да се развие зависимост.

В този контекст особено интересен е мю-опиоидният рецептор. Предишни изследвания с животни свързват този рецептор с подкрепящите ефекти на кетамина – онези негови свойства, които увеличават вероятността веществото да бъде използвано отново.

Откритието, че кетаминът може пряко да се свързва с този рецептор и да го активира, разкрива възможен молекулярен механизъм зад подобно поведение.

Това обаче не означава, че зависимостта от кетамин е просто разновидност на опиоидната зависимост. Вече знаем, че веществото въздейства върху множество мозъчни системи. Тепърва трябва да се установи какъв е приносът на всяка от тях за терапевтичните му свойства, за ефектите, които насърчават повторната употреба, и за потенциала за злоупотреба.

Възможен път към по-безопасни лекарства

Добрата новина е, че разграничаването на отделните ефекти би могло да помогне на учените да разработят по-добра и по-безопасна форма на кетамина.

„Важен въпрос е дали терапевтичните ползи от кетамина могат да бъдат фармакологично отделени от потенциала му за злоупотреба чрез подходящо балансиране на активирането на NMDA и опиоидните рецептори – пишат изследователите в своята публикация. – Получената структурна информация би могла да насочи разработването на оптимизирани форми на кетамина с по-малко нежелани ефекти.“

Резултатите са публикувани в научното списание Nature Structural & Molecular Biology.

Източник: Science Alert; превод и редакция: Владимир Тодоров

Важно: Този материал има единствено информационна цел. Кетаминът е силнодействащо лекарствено вещество, което крие риск от сериозни нежелани реакции, злоупотреба и зависимост. Той не бива да се използва без лекарско предписание и наблюдение от квалифициран медицински специалист.