На 16 ноември 1938 г. химикът Алберт Хофман, работещ за фармакологичните лаборатории Сандос в Базел, Швейцария, изолира веществото ЛСД.
Разработван първоначално за аналептик, който да стимулира метаболизма и дихателната система, ЛСД не направил никакво впечатление на младия учен. Тестовете с животни не дали основание за продължаване на изследванията със съставката, като единствената регистрирана промяна била, че животните станали неспокойни. Случаят бива приключен, а психеделичният потенциал на ЛСД е открит пет години по-късно.
На 16 април 1943 г., когато Алберт Хофман подновява работата си по веществото, в тялото му попада миниатюрна доза от веществото. Химикът изпаднал в неспокойно и леко зашеметено състояние, което преминало в приятно, по думите му „съноподобно“ състояние, изпъстрено с мощно разгръщане на въображението, което той записал в журнала си. След около два часа преживяването изгубило своя интензитет.
Три дни по късно, на 19 април 1943 година, Хофман съзнателно взима 250 микрограма ЛСД. За голяма негова изненада, дозата не се оказала, както той смятал, минимална. Невероятно мощно преживяване заляло изследователя, който помолил своята асистентка да го придружи до неговия дом на няколко километра от лабораторията. Тъй като военното положение не позволявало ползването на автомобил, те тръгнали на своите велосипеди. Пътешествието, по което Хофман поел, се оказало легендарно и до ден днешен е повод на възпоменание сред много ЛСД ентусиасти, известно като Денят на колелото.
След горните събития ЛСД бързо навлиза в психиатричните клиники като обещаващо вещество за поведенчески експерименти с хора. Сред тогавашния психиатричен дискурс, ЛСД било смятано за психозомиметик, тоест за вещество имитиращо психоза. Много психиатри опитват за първи път от ефектите на ЛСД, за да могат да разберат по-добре света на своите пациентите и опознаят психическата патология. Оттук води началото си предполагаемата връзка между психоза и ЛСД, която остава недоказана и сериозно оспорвана предимно на основания за "неправилна, неинформирана и неетична употреба". До 60-те години на 20. век, когато употребата на ЛСД се разгръща със страхотна сила, веществото е била познато само в психиатричните клиники, в експериментални (военни) центрове и частни психотерапевтични практики. Психиатрите използват ЛСД като инструмент за изучаване на психиката и разкриване на несъзнаваното и колективното несъзнавано. Изпробвано върху много доброволци и недоброволци, ЛСД бива смятан за субстанция с голям потенциал, която може да ускори разбирането за редица психични проблеми като шизофрения, лечението на психически разстройства и стресови състояния, на алкохолизъм и други пристрастявания. Съгласно господстващата тогава догматика на бихевиоризма сред психиатрите, ЛСД се разглежда като психозомиметик, тоест имитиращо психотични състояния вещество.
В следвоенната обстановка и разгара на Студената война, правителства и на Западните съюзници и на страните от тогавашния Варшавски договор финансират множество проекти за приложенията на ЛСД. ЦРУ стартира проекти, които пораждат голям брой експерименти с цивилни и военни, понякога без тяхното съглсие. Проект с кодовото наименование BLUEBIRD, който използва ЛСД в програмата си, включва методи на разпитване чрез дроги, изолация и хипноза. Проектът съществува през 1949-50 година, след което бива преименуван на ARTICHOKE, а след това на МК-УЛТРА (MKULTRA). Документи по случая МК-УЛТРА, който бива разкрит през 1975 година, показват често брутални ЛСД експерименти с душевно болни, военни, проститутки, студенти и други хора.
Идващ от бедно семейство, Кен Киси е студент в Станфордския университет, който за да може да се издържа се записва като доброволец по проекта МК-УЛТРА. Разтърсен от въздействието на ЛСД и проекта, Киси започва работа по един от най-влиятелните романи на 20-ти век - „Полет над кукувиче гнездо“. Киси също така успява да вземе и разпространи огромно количество ЛСД и така дава мощен тласък на психеделичната революция и хипи движенията. Така по ирония на съдбата ЦРУ става проводник на разпространението на ЛСД на Запад. По-късно обаче следва коренна промяна в политиката към веществото.
Лавинообразното нарастване на влиянието на ЛСД сред радикализиращите се младежи на Запад и тяхната все по-нарастваща политическа активност против установения политически и културен ред води до забраната от 1965 година в САЩ и 1966 в Обединеното кралство. Заради огромното влияние на ЛСД сред надигащите се студентски среди, които отправят политически искания за спиране на войната във Виетнам и за човешки права и свободи, администрацията на американския президент Линдън Джонсън, а след това и на Ричард Никсън повеждат кръстоносен поход срещу ЛСД. Не само, че съединението бива забранено за употреба, но и всякакви научни изследвания са абсолютно инкриминирани и преследвани. Въпреки това през 90-те години, след нестихващия интерес сред много кръгове, регулирането на ЛСД започва да отслабва и няколко изследователски проекта успяват да вземат разрешение за изследване.
В момента няколко групи водят изследвания върху ЛСД. "Мултидисциплинарната Асоциация за Психеделични Изследвания" прави опити в Швейцария, а фондацията "Бъркли" изследва ефектите на ЛСД върху творчеството и прозренията.
В България притежанието, производството и търговията с ЛСД е забранено и се преследва от закона.
Последствията от ЛСД могат да бъдат непредвидими или да имат дълготрайни психо-емоционални ефекти — както положителни така и отрицателни. Цензурата и гоненията, както и политическата оцветеност на дебата около ЛСД правят много труден анализът на ефектите на ЛСД, за които трябват още изследвания. Някои хора употребяващи ЛСД твърдят, че ефектите имат огромно значение за живота им, и това им е помогнало да погледнат живота си от друга перспектива. Други, които са имали лоши преживявания пробват само един път и след неуспешния експеримент, завинаги странят от ЛСД.
