През 2001 г. Саманта се присъединява към италианските военновъздушни сили. Тя е приета в Академията на военновъздушните сили като офицерски кандидат и служи като ръководител на клас в продължение на четири години. След дипломирането си през 2005 г. тя посещава програмата за обучение на пилоти във военновъздушната база "Шепърд" в САЩ, където през 2006 г. става пилот на изтребител. 

През май 2009 г. Саманта е избрана за астронавт на ЕКА. Тя се присъединява през септември 2009 г. и завършва основното си обучение за астронавти през ноември 2010 г. След това е назначена в ролята на резервен астронавт на ЕКА, което ѝ позволява да получи първоначална квалификация по работа в открит космос и роботика, както и сертификат за полетен инженер на руския космически кораб "Союз". През март 2012 г. е назначена като бордови инженер на кораба "Союз ТМА-15М" като част от екипажа на Експедиция 42/43 до Международната космическа станция.

На 23 ноември 2014 г. Саманта се отправя в космоса от космодрума Байконур в Казахстан. Тя се завръща на Земята на 11 юни 2015 г., след като прекарва 200 дни в космоса в рамките на космическата си мисия „Футура”.

След края на мисията, в  продължение на няколко години, Кристофорети работи по технически и управленски задачи в Европейския център за астронавти и  ръководи инициативата "Космически кораб на ЕКА" - екип, ориентиран към студентите, който работи върху технологичните предизвикателства на бъдещите мисии до Луната. След това в продължение на две години е представител на екипажа на ЕКА в проекта „Гейтуей” за създаване на междинна станция около Луната.

Саманта беше и част от работна група, натоварена със задачата да поддържа връзка с китайските партньори за определяне и осъществяване на сътрудничество в областта на операциите с астронавти. През 2017 г., заедно с колегата си астронавт от ЕКА Матиас Маурер, тя взе участие в учение за оцеляване в морето, организирано от Китайския център за астронавти в Жълто море. Това беше първото съвместно обучение на китайски и чуждестранни астронавти в Китай.

През 2019 г. Саманта бе командир на 23-тата мисия на НАСА "Операции в екстремна среда" - 10-дневен престой в единствената в света подводна изследователска станция "Водолей".

През юли 2015 г. Кристофорети получава от италианския президент Рицарския кръст на Ордена за заслуги на Италианската република. Притежава почетни дипломи от Университета в Павия, Политехническия университет в Торино и Свободния университет в Амстердам.

Италианската астронавтка е посланик на УНИЦЕФ и дарява на организацията приходите от продажбата на биографичната си книга "Дневникът на един стажант-астронавт".

Мисия „Минерва” е продължение на „Космическа целувка” – мисията на астронавта на ЕКА Матиас Маурер от Германия. Матиас и Саманта прекараха няколко дни заедно на борда на МКС в края на април, преди Маурер да се върне на Земята.