Изследователи от Центъра за изследване на рака "Мемориал Слоун Кетъринг" откриха, че РНК неоантигенните ваксини могат да генерират дълготрайни и функционални CD8+ Т-клетки при пациенти с аденокарцином на панкреаса (PDAC). Тези открития предлагат потенциал за забавяне на рецидивите на заболяването и подобряване на дългосрочната преживяемост.
Защо ракът на панкреаса е толкова труден за лечение?
PDAC е сред най-смъртоносните онкологични заболявания с ограничени възможности за лечение и ниска мутационна тежест. Т-клетките, които са ключови за имунния отговор, унищожават външни патогени и мутирали клетки, включително ракови.
Мутациите в туморните клетки могат да доведат до появата на неоантигени – специфични протеини, които не съществуват в нормалните клетки. Те сигнализират на Т-клетките, че туморната клетка е „чужда“ и трябва да бъде елиминирана. Поради ниската мутационна тежест на PDAC броят на неоантигените е малък, което затруднява имунната система да различи туморните клетки от здравите.
Как действа РНК ваксината?
Традиционните противоракови ваксини трудно индуцират трайни туморно-специфични Т-клетъчни отговори. Настоящото проучване цели да установи дали РНК неоантигенната ваксина може да активира дългосрочен Т-клетъчен имунитет, който да корелира със забавяне на рецидивите на PDAC.
В рамките на фаза I на клиничното проучване, публикувано в Nature, учените изследват ефекта на автогенния cevumeran – персонализирана мРНК-липоплекс ваксина, кодираща до 20 неоантигена. Ваксината се прилага в комбинация с хирургична интервенция, atezolizumab и химиотерапия (mFOLFIRINOX).
Резултати от проучването
Шестнадесет пациенти с резецируем PDAC получават автогенен cevumeran след операция, последван от доза atezolizumab и 12 цикъла модифицирана химиотерапия FOLFIRINOX. Изследователите оценяват индуцираните Т-клетъчни отговори чрез:
- IFNγ ELISpot тестове
- Секвениране на Т-клетъчни рецептори (TCR)
- Анализи на кръв и тъкани в продължение на 3,2 години
Дълготрайност на имунния отговор
Осем от шестнадесетте пациенти развиват силен неоантиген-специфичен CD8+ Т-клетъчен отговор след ваксинацията. При тях се наблюдава значително по-нисък процент рецидиви в сравнение с неотговорилите.
Средното време до рецидив при тези пациенти не може да бъде определено, тъй като повечето от тях не са имали рецидив до края на проучването. За сравнение, медианата на преживяемост при неотговорилите е 13,4 месеца.
Персистентност на Т-клетките
CloneTrack – секвениращ инструмент, идентифицира 79 индуцирани от ваксината CD8+ Т-клетъчни клона. Тези клонове достигат максимална експанзия след шест или по-малко дози, като средната им експанзия е 100-кратна.
Прогнозната средна продължителност на живота на индуцираните CD8+ Т-клетки след буустерната доза е 7,7 години. Около 86% от клоновете се запазват в продължение на три години след ваксинацията, а 20% могат да се съхранят за десетилетия.
Преход към ефекторно състояние
След ваксинацията CD8+ Т-клетките преминават от пролиферативно към ефекторно състояние и се стабилизират като TRM-подобни клетки, които запазват цитотоксичните си функции. Те демонстрират специфична ефекторна активност срещу неоантигените дори 3,6 години след ваксинацията.
Влияние върху еволюцията на тумора
При пациенти с рецидивирал рак, туморните анализи показват селективна загуба на ваксинално насочени ракови клонове. Това подчертава необходимостта от по-нататъшни стратегии за справяне с туморната хетерогенност и избягването на имунния отговор.
Заключение
Резултатите от фаза I на клиничното изпитване демонстрират, че адювантните mRNA-липоплекс неоантигенни ваксини могат да предизвикат траен, функционален имунен отговор при пациенти с PDAC – един от най-устойчивите на лечение видове рак.
Необходими са по-мащабни проучвания, за да се потвърди ефикасността и да се намерят начини за увеличаване на процента на отговорилите пациенти, както и за намаляване на клоналното бягство на туморите. Тези изследвания биха могли да разширят приложението на този вид терапия и при други видове рак.
Източник: Phys.org
